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聚划算 2022-08-31 20:10 508 浏览
斯坦福大学医学院原神模型官网的研究人员最近证实原神模型官网,源自诱导多能干细胞的心肌细胞能忠实反映供体原始心脏组织中关键基因的表达模式。这些细胞可以作为患者的替身,帮助医生们判断治疗药物的副作用。这项重要的研究成果于八月十八日发表在Cell Stem Cell杂志上。
干细胞能够分化成为机体内任何类型的细胞,既是研究人体早期发育的理想工具,也是细胞治疗的宝贵资源。胚胎干细胞很适合临床使用,但获得这些细胞会破坏胚胎,有很大的伦理争议。
2006年日本科学家山中伸弥开发了一个变通方案,用逆转录病毒将四个转录因子(OSKM)引入特化的成体细胞,再将其重编程为诱导多能干细胞(iPSC)。这些细胞在实验室中表现出与胚胎干细胞相当的能力,又避开了胚胎干细胞的伦理问题,在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景,被人们视为细胞疗法的新希望。山中伸弥也因为iPS技术赢得了2012年的诺贝尔生理/医学奖。
斯坦福大学的这项研究表明,源自iPS的心肌细胞的确可以用来测试药物对患者心脏的毒性。“在临床试验中大约30%的药物因为安全问题被淘汰,”文章的资深作者,斯坦福大学的Joseph Wu教授说。“源自iPS的心肌细胞能预测患者心脏对药物的应答,鉴别那些应当避开特定药物的患者。”
皮肤和血液样本都是很容易获得的,用这些东西制造iPS细胞是个性化医疗的一场革命。iPS细胞可以分化成多种类型的人体组织。不过,人们并不确定iPS重编程以及随后的分化程序是否会影响基因表达模式。
Joseph Wu及其同事用七名志愿者的iPS细胞制造心肌细胞,这些志愿者均没有心脏病遗传易感性。他们通过RNA测序比较了心肌细胞的基因表达模式,还在心肌细胞中测试了治疗二型糖尿病的罗格列酮(rosiglitazone)和器官移植所用的免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus)。这两种药物会损害有些人的心脏,但人们一直无法判断哪些患者会受到影响。
研究人员发现,对于同一个体不同批次的iPS细胞而言,心肌细胞的基因表达模式有很好的对应关系。但“不同个体之间有显著的基因表达差异,尤其是涉及代谢和压力应答的基因。实际上,有一个人的关键代谢通路出现了很异常的基因表达,” 文章第一作者Elena Matsa博士说。
一个不寻常的应答
这名志愿者的心肌细胞对罗格列酮的应答明显不同于其他人。罗格列酮已经退出了欧洲市场,在美国也受到了严格的限制。“这些细胞的活性氧产量不正常,在遇到罗格列酮的时候无法再生线粒体和收缩力也大大减弱,”Matsa说。
虽然没有找到造成这个问题的基因突变,但研究人员已经确定了与此有关的一个代谢通路。他们通过基因组编辑技术校正了这个细胞缺陷,使患者的心肌细胞恢复正常功能。为了比较来自iPS的心肌细胞与供体的天然心脏组织,研究人员还对三名经历了心脏活检或心脏移植的人进行了研究。研究显示,这两种细胞的基因表达模式在许多重要的方面保持一致,特别是与心脏功能有关的关键代谢通路。
近年来,iPS重编程已经成为了比较成熟的技术。不过,这一技术的具体机制和临床应用还存在不少争议。举例来说,越来越多的研究者们相信,源自不同组织的多能干细胞对自己身世有一种“表观遗传学记忆”,这种记忆会显著影响诱导多能细胞(iPSC)的分化。不过Stem Cell Reports杂志上发表的一项最新研究对此提出了挑战。这项研究表明,来源于不同组织的iPSC对重编程同样敏感。
iPS的安全问题也同样备受关注。iPSC分化而成的细胞到底会不会引起人体的免疫排斥呢原神模型官网?为了明确自体hiPSC(人类iPSC)的免疫原性,徐洋教授领导研究团队构建了一个更有力的研究模型。他们在小鼠体内建立了功能性的人类免疫系统,并在这种人源化小鼠模型(Hu-mice)中分析了自体hiPSC衍生细胞的免疫原性。
2014年,日本理化所(RIKEN)发育生物学中心的眼科学家高桥雅代(Masayo Takahashi)成为了将iPSC衍生组织植入到人体的第一人。研究人员利用iPS细胞培育出了视网膜色素上皮细胞层,并将其移植到一名70多岁的老年黄斑变性女患者的右眼中。这是世界首例利用iPS细胞完成的移植手术。
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